Esta semana dedicamos la entrada al síndrome x-frágil,
está será la primera de otras publicaciones relacionadas con este tema. En esta
pretendemos explicar el origen, las características genéticas y el diagnóstico
de este síndrome que es más frecuente de lo que puede parecer.
El Síndrome x-frágil (en adelante SXF) es una enfermedad
genética causada por una mutación en el cromosoma X que afecta a la producción
de la proteína FMR-1-P que es muy importante en el desarrollo intelectual. Es
uno de los trastornos hereditarios más frecuentes y sin embargo es uno de los
menos conocidos. Un recién nacido con SXF es idéntico a cualquier otro bebé, el
trastorno no se distingue a simple vista hasta que el pequeño no empieza su
desarrollo.
Uno de cada 4000 niños y una de cada 6000 niñas lo
padecen en todo el mundo y sólo 2 de cada 10 casos se diagnostican
correctamente según un estudio realizado por Muñoz en el año 2010.
Como habréis podido observar, en nuestras publicaciones,
intentamos no ser demasiado técnicos y solemos usar un lenguaje que pueda
entender todo el mundo ya que, en gran parte, nuestro objetivo es llegar a
padres y madres que buscan información veraz y al alcance de sus conocimientos.
Bien, en este caso vamos a hacer una excepción ya que para poder entender las
causas del SXF hace falta entrar en temas relacionados con la genética. Aún y
así, trataremos de ser breves y concisos.
¿Cómo
se origina el SXF?
Al nacer, el ser humano posee 23 pares de cromosomas, los
cromosomas están compuestos por fracciones de ADN y tienen la capacidad de
transmitir características de generación en generación. Los cromosomas se
agrupan en veintidós parejas de cromosomas autosómicos (cromosomas no sexuales)
y en una de cromosomas sexuales que determinará el sexo del individuo. La
pareja XY, define el sexo masculino y la pareja XX el femenino.
El SXF se sitúa en el cromosoma X, como hemos dicho, uno
de los cromosomas sexuales. Concretamente, el gen afectado es el FMR1. En este
trozo de cromosoma hay un aminoácido formado por los siguientes nucleótidos:
Citosina-Guanina-Guanina (en adelante CGG), cuando este gen está alterado, esta
secuencia de nucleótidos (CGG) se multiplica, está repetida muchas veces y como
consecuencia el gen queda inactivo.
Este gen tiene la función de fabricar la proteína FMR-1-P, que se encuentra
sobre todo en las neuronas y es imprescindible para el correcto desarrollo del
sistema nervioso. Dependiendo de las veces que se haya repetidos la secuencia
CGG habrá unas consecuencias o otras. En las personas que no tienen este
síndrome, la secuencia suele contener entre 6 y 55 repeticiones del triplete CGG,
siendo la más frecuente la de 30 repeticiones. En cambio, en el SXF se da una
expansión del número de repeticiones de este triplete CGG hasta contener más de
200.
Es importante destacar que no todas las personas que
tengan más de 55 repeticiones tendrán SXF, en las personas que tienen entre 55
y 200 repeticiones el funcionamiento del gen FMR1 no llega a estar tan afectado
como para que aparezcan síntomas del síndrome. Pero al pasar el gen a la
siguiente generación, este tiende a cambiar de tamaño y hay entonces muchas
probabilidades de que supere las 200 repeticiones con lo cual sí se daría el
síndrome. Por esta razón, a las personas
que tienen entre 55 y 200 repeticiones se les llama portadores y se dice que tienen una premutación.
¿Por
qué razón afecta a más hombre que a mujeres?
Esto se debe a que, como hemos comentado, la mutación se
encuentra en el cromosoma X. Como las mujeres tienen dos cromosomas X, aunque
haya uno alterado, el segundo sigue produciendo la proteína necesaria, mientras
que los hombres, con cromosomas XY, son más vulnerables.
¿Cómo
se hereda el SXF?
El padre transmite su único cromosoma X a todas sus
hijas, mientras que a sus hijos les transmite obligadamente su cromosoma Y. Por
eso, todas las hijas de un hombre con premutación
(menos de 200 repeticiones) serán portadoras
porque también tendrán la premutación.
El tamaño de esta premutación no
será exactamente el mismo que el del padre, puede aumentar o disminuir
ligeramente su tamaño pero no llegará a las 200 repeticiones necesarias para
que se desarrolle el síndrome.
Por el contrario, una mujer posee dos cromosomas X, y
transmite uno u otro con igual probabilidad. Por eso, las mujeres con premutación pueden transmitir la
expansión, o no, con un riesgo del 50%
tanto a sus hijos como a sus hijas.
Otra diferencia que presentan las mujeres frente a los
hombres transmisores es que cuando es la mujer quien transmite una premutación, habitualmente ésta será de
mayor tamaño en la siguiente generación, donde puede alcanzar el umbral de las
200 repeticiones, con lo cual el descendiente sí tendría el síndrome.
Esto no quiere decir que todas las personas con
familiares afectados deban obligatoriamente heredar el síndrome, la mutación no
se produce de golpe aunque sí es verdad que el riesgo de transmitirlo es
bastante alto.
¿Cómo
se hace el diagnóstico?
Las manifestaciones clínicas del SXF son muy variables
dependiendo de la edad y sexo, pero en cualquier caso siempre están causadas
por la falta de la proteína FMRP, con lo cual para hacer el diagnóstico lo más
apropiado es hacer un estudio molecular.
El análisis molecular se basa en el estudio del número de
repeticiones CGG, para ello existen actualmente dos técnicas fundamentales que
se complementan: PCR y Southern Blot y una tercera que es
menos decisiva pero puede ser útil para hacer un cribado: expresión de la proteína FMRP por inmunohistoquímica.
1.
Determinación del número de repeticiones mediante la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR):
Esta técnica se basa en la amplificación de la zona
repetida y el análisis del fragmento amplificado para medir su tamaño.
Proporciona información sobre el número exacto de repeticiones pero solo por
debajo de 100 o 120 CGG. Por lo tanto esta técnica nos permite
realizar la confirmación de normalidad, y
el diagnóstico de individuos con premutación
de pocas repeticiones (recordemos que hasta 200 repeticiones de CGG serian
portadores pero no tendrían el síndrome). No permite el diagnóstico de afectados, ni de portadores con muchas repeticiones.
2.
Determinación del número de repeticiones mediante Southern-Blot:
Esta técnica se basa en la medición del número de
repeticiones CGG mediante la digestión del ADN. Con esta prueba obtenemos información sobre el número de
repeticiones sea cual sea su tamaño. Mediante esta técnica podemos realizar el
diagnóstico de cualquier individuo: hombres y mujeres normales, hombres y mujeres portadores
y hombres y mujeres con el síndrome.
El único inconveniente es que resulta más compleja, más cara, sus resultados
son más lentos y no determina el número exacto de repeticiones.
3. Estudio de la expresión de la proteína FMRP por inmunohistoquímica:
Esta técnica por el momento debe ser siempre confirmada
mediante el estudio por PCR y/o Southern pero es útil para realizar estudios
preliminares, cribados y sobre todo cuando hay que enviar muestras desde
lugares mal comunicados. Para realizarla se suele analizar el tejido de la raiz
de un cabello.
En conclusión, el estudio por PCR es más rápido, barato y proporciona un número exacto de CGG,
mientras que el Southern es una
técnica más compleja, necesita más tiempo y el número de repeticiones obtenido
no es tan exacto, pero sí proporciona un resultado claro. La expresión de la proteína FMRP por inmunohistoquímica se usará para
hacer cribados.
¿Pero
qué pasa si una mujer portadora está embarazada y quiere saber el grado de
afección de su hijo?
El diagnóstico del SXF solo se realiza de manera prenatal
si se solicita expresamente.
La detección requiere de diferentes técnicas moleculares,
personal especializado en el síndrome y una intervención multidisciplinar entre
ginecólogo y genetista. Utilizando estas técnicas se determina con una
fiabilidad del 99% si el feto está afectado o no.
Dependiendo de las semanas de gestación se realizara de
diferentes maneras:
- A las 12 semanas de gestación mediante vellosidad
corial.
- A las 14 semanas mediante líquido amniótico.
- A las 20 semanas mediante sangre fetal.
BIBLIOGRAFIA:
-
Manuela
Rodríguez Carmona: El X Frágil en el aula
- GIRMOGEN: SÍNDROME
X FRÁGIL, Libro de consulta para familias y profesionales. Federación Española
del Síndrome X Frágil
Anna Caralt Fort
Logopeda
Col. 3735
